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制剂CTD格式药学研究信息汇总表 来源:海金格医药Time : 2018-10-15

制剂CTD格式药学研究信息汇总表
 
2.3.P.1剂型及产品组成
(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分 用量 过量加入 作用 执行标准
         
         
         
工艺中使用到并最终去除的溶剂        
 
 
(2)如附带专用溶剂,参照上表格方式列出专用溶剂的处方。
(3)说明产品所使用的包装材料及容器。
2.3.P.2产品开发
简要说明产品开发目标:结合原研药的质量概况,简要说明产品开发目标,包括剂型、规格的选择依据。
2.3.P.2.1处方组成
2.3.P.2.1.1原料药
简要分析原料药的关键理化特性(如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等)与制剂生产及制剂性能的相关性,并说明其依据。
明确原料药的来源与质量标准的要求。
2.3.P.2.1.2辅料
简述辅料及其用量适合所用的给药途径的依据,结合辅料在处方中的作用简述辅料的与制剂性能相关的关键特性。
简述原料药和辅料的相容性试验的情况,包括试验设计、考察指标、试验结果等。如未进行原料药和辅料的相容性试验,应提供相应的依据。
2.3.P.2.2 制剂研究
2.3.P.2.2.1处方开发过程
简述处方研究的主要内容。包括处方开发的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果、与原研药的比较研究情况、处方的放大和调整等。示例如下:
某普通片剂的处方研究小结:
参考原研药说明书、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等,确定了辅料的基本种类;参考原研药的重量和大小、以及各辅料常规用量,确定了辅料的用量范围,以××××为指标,采用××××方法,对××××的种类和用量进行了比较筛选,对××××处方进行了研究,以原研药为对照药,结果显示××××,根据以上研究确定了初步的处方;在以上研究基础上,进行了影响因素稳定性考察,与原研药进行了××××的质量对比;在批量放大过程中,对××××进行了调整,确定了最终处方。
以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试、大生产)处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下:
表xx:处方组成变化汇总
小试处方 中试处方 大生产处方 主要变化及原因 支持依据
         
     
     
说明有无过量投料,并提供过量投料的必要性和合理性依据。
2.3.P.2.2.2制剂相关特性
提供自研产品与原研药的理化性质及质量特性对比研究结果,例如:
(1)与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等。
(2)口服固体制剂的溶出度:样品批号、原研药批号和生产厂;溶出条件,取样点;比较结果。
(3)有关物质:样品批号、原研药批号和生产厂;测定及计算方法;比较结果。
(4)手性药物:光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。
2.3.P.2.3生产工艺的开发
综述生产工艺研究与放大的主要过程、主要内容与关键点。包括生产工艺开发的基本思路,试验设计,考察指标和方法,试验结果,与原研药的比较研究情况,批量放大过程中的调整等。示例如下:
某普通片剂的生产工艺研究小结:根据原研药说明书中××××等辅料信息,结合原料药××××等理化性质,参考××××文献,同时结合自身生产经验和生产设备情况,选择××××工艺进行研究;小试研究时,在××××试验基础上,结合生产经验,确定××××等生产工序的参数控制;根据小试工艺研究结果,结合生产设备的大生产经验,对以下工序和设备…进行了放大生产研究,确定××××等生产工序的参数控制;对放大生产样品的××××等主要质控项目进行了测定,与原研药进行了××××的比较研究,通过××××考察了放大生产工艺的稳定性,确定最终生产工艺。
以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。示例如下:
表xx:生产工艺变化汇总
小试工艺 中试工艺 大生产工艺 主要变化 支持依据
         
         
         
         
 
汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床试验批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批量、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:
表xx:批分析汇总
批号 生产日期 生产地点 批量 收率 样品用途 样品质量
含量 杂质 其他指标
                 
                 
                 
                 
 
 
2.3.P.2. 4包装材料/容器
简要说明本品所用内包材的相关信息与选择依据,并说明原研药所用的内包材是否一致。如不一致,应提供充分的依据。
表xx:内包材的相关信息
项目 包装容器 配件
包材类型    
包材生产商    
包材注册证号    
包材注册证有效期    
包材质量标准编号    
 
提供本品与内包材相容性研究的小结,包括相容性试验的内容、考察指标、检测方法、试验结果及对结果的分析等。如未进行包材相容性研究,应提供充分的依据。
2.3.P.2.5相容性
简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性试验的方法和结果。
2.3.P.3生产信息
2.3.P.3.1生产商
提供生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产线的具体地址、电话、传真等。
2.3.P.3.2 批处方
以表格的方式列出典型生产规模批次产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
表xx:典型生产规模批次产品的处方
成分 用量 过量加入 作用 执行标准
         
         
         
工艺中使用到并最终去除的溶剂        
 
 
2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制
(1)工艺流程图:提供简单明了的工艺流程图。
(2)工艺描述:以目前生产的最大批量为例,按单元操作过程简述各步工艺(包括包装步骤)的主要操作流程、工艺参数和范围、各中间体的重量与收率。
(3)主要的生产设备:列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息,如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、关键技术参数、用于的工艺步骤等,并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配,应提供充分的依据。
示例如下:
表xx:主要生产设备的相关信息
生产设备名称 型号 材质 正常的批量范围 关键技术参数 生产厂 使用的步骤
             
             
 
 
(4)大生产的拟定批量及依据:说明商业大生产的拟定批量及其制定依据。制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品的生产情况等。如拟定的大生产批量超出了研究开发过程中的最大生产批(包括临床试验/BE试验批)所用生产设备的正常批量范围,应提供放大研究与验证的依据。
2.3.P.3.4 关键工艺步骤和中间体的控制
列出所有关键工艺步骤及其工艺参数控制范围。
简要说明关键步骤及其工艺参数的研究情况和确定依据。
示例如下:
表xx:关键工艺步骤的相关信息
关键工艺步骤 关键工艺参数 研究情况/确定依据
     
     
     
列出各中间体质量控制标准,并简述确定的依据。
2.3.P.3.5 工艺验证和评价
对于无菌工艺步骤:简述验证报告(编号:--,版本号:--)的主要内容:验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容(关键工艺参数的验证情况),具体的生产线及主要设备,验证的结论。
对于非无菌工艺步骤:简述工艺验证方案(编号:--,版本号:--)的主要内容:拟验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容(关键工艺参数的验证情况),具体的生产线及主要设备,验证的可接受标准。简述验证承诺书的主要内容。
所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程,应与今后正常生产本品的SOP保持一致。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)共同签署。
对无菌制剂的灭菌/除菌工艺验证的简述示例如下:
某注射剂采用终端灭菌工艺,灭菌工艺验证情况小结如下:本品在××××厂区2车间3号生产线,采用××××灭菌柜,灭菌工艺为××××,灭菌工艺验证包括热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为××××,规格××××,××××包装,批量为××××,装载方式为××××,共设置××××个温度探头,分布位置为××××。空载热分布试验结果显示冷点为××××,热点为××××,各点温度波动范围为××××,各点与平均温度的差最高为××××,符合××××的要求。满载热分布试验结果显示冷点为××××,热点为××××,各点温度波动范围为××××,各点与平均温度的差最高为××××,符合××××的要求。热穿透试验结果显示F0值为××××,各点F0值波动范围为××××,各点与平均F0值的差最高为××××,符合××××的要求。生物指示剂试验采用××××菌,规格为××××,来源为××××,试验结果为××××。验证结论为××××。
2.3P.3.6 临床试验/BE试验样品的生产情况
简要说明临床试验/BE试验样品的生产情况:批号、生产时间、生产地点与生产线、批量。
临床试验/BE试验样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产一致。
2.3.P.4原辅料的控制
按下表提供原辅料控制的相关信息。
表xx:原辅料控制的相关信息
成分 生产商 批准文号 质量标准
       
       
       
       
       
       
 
2.3.P.5制剂的质量控制
2.3.P.5.1质量标准
按下表提供质量标准的分析方法与限度(方法不必详细描述,可简述为HPLC,或中国药典方法等),并与其他药典标准(如,BP、USP、EP等)进行比较。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。
表xx:质量标准的比较
检查项目 方法 放行标准 货架期标准 ChP2015 BP2015 USP
性状            
鉴别            
降解产物            
溶出度            
含量均匀度            
残留溶剂            
水分            
粒度分布            
无菌            
细菌内毒素            
其他            
             
             
含量            
 
 
2.3.P.5.2分析方法
简述各主要质量控制项目(有关物质、残留溶剂、含量等)的分析方法及其优选、确定的过程,列明各色谱方法的色谱条件:降解产物、残留溶剂、含量等,列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等,并对其他药典收载的主要项目(如有关物质、溶出度、含量等)的方法列表进行比较。示例可参考原料药项下。
2.3.P.5.3分析方法的验证
有关物质分析方法的验证应在杂质谱分析(包括降解途径与降解产物分析)的基础上,采用拟控制的杂质的对照品进行验证,以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。
以表格形式逐项总结个主要项目分析方法的验证结果。示例如下:
表xx:有关物质方法学验证结果
项目 可接受标准 验证结果
专属性   辅料干扰情况;已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……
线性和范围   应针对各特定杂质和主成分进行
定量限、检测限   应针对各特定杂质和主成分进行
杂质A的定量限为3ng,杂质A的检测限为1ng;
杂质B的定量限为6ng,杂质B的检测限为2ng;
准确度   应针对各特定杂质进行
精密度   各特定杂质的重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性    
耐用性   色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性
 
 
2.3.P.5.4 批检验报告
提供三个连续验证批或生产批(批号:)和临床试验/BE试验样品的检验报告情况小结。示例如下:
表xx:检验报告情况小结
检查项目 批号1 批号2 批号3 临床试验/BE试验样品
         
         
         
 
2.3.P.5.5杂质谱分析
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。可以结合原料药的杂质概况和控制情况、处方工艺情况、降解途径和降解产物研究结果、稳定性特点、国内外药典、同品种质量控制参考文献等,进行全面的杂质谱分析。
应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上,进行系统的降解途径与降解产物研究,明确说明本品的降解途径与降解产物。示例如下:
表xx:杂质谱分析
杂质名称 杂质结构式 杂质溯源 杂质控制策略及/是否定入质量标准 杂质控制限度
         
         
         
         
         
 
2.3.P.5.6质量标准制定依据
简述质量标准制定依据,包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据、限度的制定依据。
提供三批本品与数批已上市原研药进行的质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制品的质量与已上市原研药的质量是一致的。
提供三批本品与数批已上市原研药杂质比较研究的结果。示例如下:
表xx:与原研药质量对比研究的结果
样品
杂质
(含量)
原研药
(批号)
自制品
批号 批号 批号
已知杂质 杂质A        
杂质B        
杂质C        
……        
其他单个杂质        
总杂质        
 
对超出鉴定限度的杂质,均应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究(包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等),并结合与原研药杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求,在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。
2.3.P.6对照品
提供研究过程中使用的所有对照品(包括主成分对照品和杂质对照品)的相关资料。
对于药典对照品,应明确来源、批号、纯度等信息。
对于其他来源的外购对照品或者自制对照品,应明确来源、批号、含量,并简述纯度标定过程等。
2.3.P.7稳定性
2.3.P.7.1稳定性总结
提交申报资料时至少需包括三批中试[注]及以上规模样品的6个月的加速试验和12个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。
[注]中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料质控要求、生产工艺及流程等均应与商业化生产一致,且批量至少为商业化生产规模的十分之一。
(1)试验样品
提供稳定性考察用样品信息,示例如下:
表xx:稳定性考察用样品信息
批号      
规  格      
原料药来源及批号      
生产日期      
生产地点      
批  量      
内包装材料      
 
 
(2)研究内容
表xx:常规稳定性考察结果
项目 放置条件 已完成的考察时间(计划考察时间)
影响因
素试验
高温    
高湿  
光照  
其他  
加速试验    
中间条件试验    
长期试验    
其他试验    
 
 
表xx:使用中产品稳定性研究结果
项目 放置条件 考察时间 考察项目 分析方法
及其验证
研究结果
配伍稳定性          
多剂量包装产品开启后稳定性          
制剂与用药器具的相容性试验          
其他试验          
 
说明稳定性考察中所用分析方法是否与本品质量标准中的方法一致,如不一致,应说明原因,并简述不一致的分析方法。
基于目前的稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件和有效期,并与原研药及药典收载的同品种的要求进行比较,仿制药的稳定性不得更差。示例如下:
 
表xx:稳定性的比较
拟定内包材  
拟定贮藏条件  
拟定有效期  
对说明书中相关内容的提示  
 
 
2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案
简述稳定性承诺的主要内容,并列表提供稳定性方案。
2.3.P.7.3 稳定性数据
简述稳定性研究情况,列表提供主要研究结果。示例如下:
表xx:稳定性研究结果
考察项目 方法及限度(要求) 试验结果
性状 目视观察,应符合质量标准的规定 在0—18月考察期间,各时间点均符合规定
有关物质 HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.2%,总杂质不得过1.5% 在0—18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势。
溶出度 45min不低于80% 由0月的93%缓慢降至18个月的85%.
含量 HPLC法,95.0%—105.0% 在0—18个月考察期间,含量变化范围为99.8%(最低值)至101.2%(最大值),未显示出明显的变化趋势。
     
 
应明确长期留样稳定性考察中是否有质量标准中未控制的超过鉴定限度的杂质,如有,则应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究(包括该杂质的结构确证研究、动物与人体安全性研究等),并结合与原研药杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求,在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。

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